 Vol.46 n° 1
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Artigos Comentados
Luiz Eduardo Atalécio, Pedro Luiz Fernandes
A Revista Brasileira de Cancerologia dentro de sua organização, inicia no primeiro número do ano 2000, um novo setor que denominamos "Artigos Comentados". Temos por objetivo tentar suprir a contínua demanda por atualização que recebemos com freqüência. Neste novo espaço que se abre estaremos publicando resumos de artigos polêmicos ou relevantes dentro da oncologia, seguido de comentários feitos por profissionais que tenham experiência na área. Procuraremos assim, estabelecer uma comparação com o que se faz em outros centros e a nossa realidade, buscando uma contínua atualização. Esperamos que a idéia seja do agrado dos nossos leitores que poderão se expressar livremente através da seção "Cartas ao Editor". Lembramos que as opiniões emitidas pelos colegas que comentarão os artigos são de responsabilidade exclusiva destes.
Resumo dos Artigos
CONCURRENT CISPLATIN - BASED RADIOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER
Abstract
Results - The analysis included 526 women. The median duration of follow-up was 35 months. Both groups that received cisplatin had a higher rate of progression-free survival than the group that received hydroxyureia alone (P<0.001 for both comparisons). The relative risks of progression of disease or death were 0.57 (95 percent confidence interval, 0.42 to 0.78) in group 1 and 0.55 (95 percent confidence interval, 0.40 to 0.75) in group 2, as compared with group 3. The overall rate was significantly hogher in groups 1 and 2 than in group 3, with relative risks of death of 0.61 (95 percent confidence interval, 0.44 to 0.85) and 0.58 (95 percent confidence interval, 0.41 to 0.81) respectively.
Conclusions - Regiments of radiotherapy and chemotherapy taht contain cisplatin improve the rates of survival and progression-free survival among women with locally advanced cervical cancer. (N Engl J Med 1999; 340:1144-53)
Abstract
Methods: Women wit h bulky stage IB cervical cancers (tumor ³ 4 cm in diameter) were radomly assigned to receive radiotherapy alone or in combination with cisplatin (40 mg per square meter of body-surface area once a week for up to six doses; maximal weekly dose, 70 mg), followed in all patients by adjuvant hysterectomy. Women with evidence of lymphadenopathy on computed tomographic scanning or lymphangiography were inegibile unless histologic analysis showed that there was no lymph-node involvement. The cumulative dose of external pelvic and intracavity radiation was 75 Gy to point A (cervical parametrium) and 55 Gy to point B (pelvic wall). Cisplatin was given during external radiotherapy, and adjuvant hystherectomy was performed three to six weeks later.
Results: The relative risks of progression of disease and death among the 183 women assigned to receive radiotherapy and chemotherapy with cisplatin, as compared with the 186 women asigned to receive radiotherapy alone, were 0.51 (95 percent confidence interval, 0.34 to 0.75) and 0.54 (95 percent confidence interval, °34 to 0.86), respectively. The rates of both progression-free survival (P<0.001) and overall survival (P=0.008) were significantly higher in the combined-therapy group at four years. In the combined-therapy group there were higher frequencies of a transient grade 3 (moderate) and grade 4 (severe) adeverse hematologic effects (21 percent, vs. 2 percent in the radiotherapy group) and adverse gatrointestinal effects (14 percent vs. 5 percent).
Conclusions: Adding weekly infusions of cisplatin to prlvic radiotherapy followed by histerectomy significantly reduced the risk of disease recurrence and death in women with bulky stage IB cervical cancers. (N Engl J Med 1999; 340:1154-61).
Cirurgia Oncológica
O papel da quimioterapia no tratamento de Câncer do Colo Uterino localmente invasivo vem sendo analisado durante os últimos anos, com emprego da cisplatina isolada ou associada a outras drogas, como fator potencializador da radioterapia.
Cumpre lembrar o estudo desenvolvido pelo Dr. José Carlos do Valle e col., no Hospital de Oncologia, publicado pela Rev. Bras. Cancerol. 1987; 33(2):99-111, sobre Tratamento do Câncer de Colo do Útero Estágio III com Adriamicina, Bleomicina e Cisplatinum, como quimioterapia neoadjuvante, seguida da Histerectomia Radical Modificada e quimioterapia adjuvante com o mesmo esquema, e os bons resultados obtidos pelo mesmo.
Independente do tipo histológico (escamoso, glandular ou adeno-escamoso), e do estadiamento, variando de Ib - bulky ou barrel-shaped - (N Engl J Med 1999; 340: 1154-1161) a Iib, III e Iva (N Engl J Med 1999; 340:1144-1153), desde que não se confirme envolvimento linfonodal para-aórtico, alguns estudos concluiram que a utilização da cisplatina em combinação com radioterapia leva a melhores resultados do que a radioterapia isolada ou em combinação de tratamento que não inclua a droga acima mencionada.
Isso levanta, na literatura, a possibilidade de se considerar o tratamento com cisplatina associada à radioterapia uma nova modalidade terapêutica.
Essa proposta vem sendo analisada pelo Serviço de Ginecologia do INCA, com a formulação de um projeto conjunto com os demais setores, a fim de um re-estudo semelhante.
Dr. Carlos Henrique Debenedito Silva - Chefe do Serviço de Ginecologia do INCA
Oncologia Clínica Os tumores que acometem o colo do útero ocupam ainda hoje a 2ª posição entre as neoplasias mais freqüentes em mulheres em todo o mundo, atrás apenas dos tumores da mama. São também as neoplasias mais freqüentes em mulheres na África, Ásia e América do Sul. (1) No Brasil, a estimativa quanto ao número de casos novos e quanto à taxa bruta de incidência de câncer, leva à neoplasia do colo de útero para o 2º lugar, com 20.650 casos novos em 99, representando um índice de 26,28/100.000 mulheres - atrás do câncer da mama, com 31.200 novos diagnósticos - e em 3º lugar, contabilizados ambos os sexos (7,88% de todas as neoplasias logo após os tumores da pele - não-melanoma - e da mama). (2) Quanto à estimativa de mortalidade, esta neoplasia foi responsável por 6.900 óbitos em 99, ocupando a 2ª posição entre mulheres, atrás apenas do câncer da mama, com 7.300 óbitos no mesmo período. (2) Estes dados demonstram de forma inequívoca sua importância em termos de saúde pública em nosso país e, portanto, da atenção que o tema merece de todos os profissionais envolvidos. Em abril de 1999, o New England Journal of Medicine publicou em seu volume 340, 2 artigos - ambos em nome do Gynecologic Oncology Group (GOG) - que estabeleceram um novo padrão na abordagem terapêutica numa ampla faixa de pacientes acometidas por tumores do colo do útero. (3 e 4) No primeiro deles, Rose e colaboradores analisaram 526 mulheres com neoplasias da cérvix uterina, nos estádios IIB, III e IVA, incluindo aí não só os tumores epidermóides (90% do total), como também adenocarcinomas, tumores adenoescamosos e outros (10% do total da amostra). Estas pacientes foram tratadas com radioterapia associada à quimioterapia, alocadas randomicamente em 3 diferentes grupos:
1. Cisplatina (CDDP) isolada (40 mg/m²/semana por 6 semanas) ou A radioterapia (Rt) foi administrada em 24 a 30 frações, totalizando 40,8 a 51,0 Gy externa por toda a pelve, seguida, após 1 a 3 semanas, por braquiterapia intracavitária, tendo os esquemas quimioterápicos sido aplicados em concomitância com a 1ª fase da radioterapia. As pacientes com doença fora da pelve e aquelas com metástases para os linfonodos para-aórticos ou doença intraperitoneal foram excluídas. Dessa maneira, um dos requisitos para a inclusão foi a linfoadenectomia para-aórtica extraperitoneal. O GOG havia desenvolvido anteriormente estudos prospectivos e randomizados sobre o efeito do uso concomitante da quimio e da radioterapia em mulheres com câncer do colo uterino avançado, partindo do conhecimento de ação sinérgica. Assim, a quimioterapia promoveria o aumento da sensibilidade do tumor à radiação, além de inibir o reparo a eventuais danos sub-letais ocasionados pela radioterapia e de sincronizar as células para uma fase especialmente radiosensível do ciclo celular. Dessa forma, o uso da hidroxiuréia em combinação com a radioterapia mostrou aumentar, de maneira significativa a taxa de resposta completa, de progressão livre de doença e da sobrevida global, quando comparada à radioterapia isolada. (5) Na avaliação dos resultados do estudo de Rose et al., em que o seguimento médio foi de 35 meses, ambos os grupos que receberam cisplatina mostraram taxas superiores de sobrevida livre de progressão (P menor 0,001) e de sobrevida global. As análises multivariadas tanto para sobrevida livre de progressão (SLP) quanto para sobrevida global (SG) foram ajustadas para fatores tais como: estádio clínico, tamanho do tumor de acordo com o exame físico, avaliação dos linfonodos pélvicos, idade do diagnóstico e "performance status". Os resultados quanto à SLP em 24 meses foi de 67% no grupo 1, 64% no grupo 2 e 47% no grupo 3. Para a sobrevida global (SG), o risco relativo de morte foi de 0,61 (95% intervalo de confiança - IC - 0,44 a 0,85) no grupo que recebeu Rt e CDDP isolada e 0,58 (95% IC - 0,41 a 0,81) no grupo de Rt e CDDP - 5 FU e hidroxiuréia, comparados ao grupo 3 (Rt + hidroxiuréia isolada), apresentando também taxas significativamente melhores nos 2 primeiros grupos (P= 0,004 e P= 0,002, respectivamente). Os grupos que usaram a cisplatina (1 e 2) tiveram também taxas menores de progressão local (19% e 20% respectivamente), quando comparados ao grupo 3 (30%). Da mesma maneira, a freqüência de metástases pulmonares foi menor nos grupos 1 e 2 (3 e 4% respectivamente) do que no grupo de hidroxiuréia isolada (10%). Quanto à ocorrência de eventos adversos, estes foram mais freqüentes nos graus 3 (moderados) e 4 (graves) no grupo que usou 3 drogas, em comparação com os demais, especialmente em relação à leucopenia e à granulocitopenia (P menor 0,001) A despeito da inclusão de pacientes com PS a partir de 30, não houve mortes relacionadas ao tratamento em quaisquer dos 3 grupos e, dentre eles, o que utilizou CDDP isolada mostrou ser o menos tóxico. No 2º estudo, Keys e colaboradores compararam, também de maneira randômica, os resultados quanto ao intervalo livre de progressão e à sobrevida global, em pacientes com câncer do colo uterino Ib, com doença volumosa (tumores com 4 cm ou mais de diâmetro) tratados com radioterapia e aplicações semanais de CDDP isolada, em doses iguais às empregadas no trabalho de Rose, versus radioterapia isolada, seguidas, em todas as pacientes, de histerectomia adjuvante. Nas 369 pacientes incluídas para análise, foi requisito básico de entrada a ausência de linfadenopatias detectadas à tomografia computadorizada ou à linfoangiografia, exceto se análise histológica provasse o contrário. Assim, o estadiamento cirúrgico extraperitoneal dos linfonodos foi opcional neste estudo. A radioterapia, idêntica em ambos os grupos, foi administrada em regime de aplicação externa (45 Gy em 5 semanas), seguida de braquiterapia, tendo a Qt sido aplicada no Grupo 1, durante a fase da Rt externa. A cirurgia foi realizada no corpo e na cérvix uterina, mas não nos paramétrios contíguos. A histerectomia foi realizada em 90% dos pacientes do grupo de radioterapia isolada e em 96% das pacientes do grupo de terapia combinada. Houve diferença significativa quanto ao número de peças operatórias sem doença detectável, favorecendo o contingente submetido a tratamento combinado (52% X 41%, P = 0,04). Embora não tenha havido mortes relacionadas aos tratamentos em análise, as toxicidades de graus 3 e 4 foram maiores no grupo que recebeu Qt (35% X 13%), tendo estas reações sido quase exclusivamente constituídas de toxicidade hematológica e gastroentestinal. No momento da avaliação, as diferenças nas taxas de sobrevida livre de progressão foram maiores nos pacientes do grupo que usou quimioterapia (P menor que 0,001). Da mesma forma, com um seguimento médio de 36 meses, as taxas de sobrevida global no grupo de tratamento combinado (83%) suplantaram os de Rt isolada (74%), com P = 0,008. Concluiu-se portanto, que a adição dos CDDP em infusão semanal à radioterapia pélvica, seguida de histerectomia reduziu o risco de recidiva da doença e de morte em mulheres com neoplasia de colo uterino no estádio IB com doença volumosa. Analisando os 2 estudos em conjunto, verifica-se que um grande espectro dos diferentes estádios dos tumores da cérvix uterina foi englobado. Desde o estádio IB, onde a doença se mantém restrita ao colo (a despeito de volumosa - menor ou igual a 4 cm de diâmetro), no estudo de Keys - passando pelo estádio IIB, onde os paramétrios estão envolvidos, pelo estádio III, onde já ocorre acometimento da parede pélvica ou do terço inferior da vagina, até incluir o estádio IVA, onde há acometimento da mucosa retal ou da bexiga. (6) Nestas circunstâncias, as conclusões e definições quanto às características dos tratamentos mais adequados no câncer de colo de útero são de grande impacto em nossa realidade. A histerectomia adjuvante mostrou ter valor questionável, mas, ficou claramente comprovado o impacto positivo do tratamento clínico combinado no controle destas lesões. A adição da cisplatina à radioterapia e a necessidade de um adequado estadiamento nos moldes do observado em ambos os estudos (lembrando, principalmente, a necessária avaliação quanto ao acometimento dos linfonodos paraaórticos) irão gerar mobilização de recursos humanos e materiais, para os quais as instituições envolvidas no tratamento desta neoplasia deverão estar capacitadas, permitindo que um contingente significativo de pacientes, com predominância de faixas etárias economicamente produtivas (especialmente entre as 4ª e 6ª décadas), sejam tratadas de forma eficaz e muitas vezes de caráter curativo.
Referências Bibliográficas
1. PARKIN DM, PISANI P, FERLAY J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Inst. J. Cancer 1993; 54: 594-606.
Dr. Celso Rotstein
Radioterapia A radioterapia exclusiva Dois fatos marcam o câncer do colo de útero no Brasil: 1) tem uma das mais altas incidências do mundo; 2) é nitidamente um câncer de mulheres pobres. Por estes fatos o diagnóstico deste câncer nos serviços que atendem pelo SUS é quase sempre em estádio avançado (Þ II). O Brasil até que poderia ensinar o mundo como tratar o câncer do colo do útero, mas não somos suficientemente organizados. O tratamento tradicional tem sido, até recentemente, com radioterapia exclusiva. Tristemente, só existem duas publicações (não "resumos") contendo resultados de tratamento do câncer do colo uterino no Brasil com radioterapia exclusiva tradicional: uma do Hospital Dr. Mário Gatti em Campinas (3) e outra do INCA (4). Talvez isso se deva ao fato de não haver serviços de radioterapia nos Hospitais Escolas das Faculdades de Medicina do país. Das 90 Escolas de Medicina do Brasil, apenas 10% tem um Serviço de Radioterapia dentro de seu Hospital Escola. Do Rio de Janeiro (inclusive) para cima, nenhuma Escola de Medicina o tem. Como são os Serviços Universitários que, por vocação, publicam, somos um país onde a Radioterapia é especialidade distante do mundo acadêmico e desconhecida da maioria dos médicos. Piora a situação o fato dos Serviços Públicos de Radioterapia, certamente no Estado de São Paulo, serem os mais sucateados e com equipamentos mais velhos. Esta situação pode diminuir a taxa de cura e aumentar a de complicações custando, a médio prazo, muito mais caro ao Sistema de Saúde (do que investir em equipamentos modernos). Câncer do colo do útero e quimioterapia Vários trabalhos tentaram o uso da quimioterapia (QT) neoadjuvante, com o uso da cisplatina, mostrando uma boa taxa de resposta inicial mas sem melhora na sobrevida, sendo o de Souhami, no Brasil, o pioneiro (5). Nos 2 trabalhos organizados pelo grupo GOG, norte americano, a quimioterapia com cisplatina foi dada associada no intuito desta potencializar o efeito da RT. O primeiro estudo (1) incluiu 369 ptes estádio IBÞ4cm, em 2 braços: a) um recebeu RT exclusiva (45Gy pelve + 1 ou 2 xRAM com baixa dose) + histerectomia adjuvante; b) outro braço recebeu a mesma RT com cisplatina 40mg/m2 associada, até 6 ciclos + a histerectomia adjuvante. O segundo estudo (2) incluiu 526 pacientes com estádios IIB, III e IVA e os 3 braços foram: a) RT exclusiva mais cisplatina concomitante (40mg/m2) até 6 ciclos; b) RT exclusiva mais poliquimioterapia (cisplatina, 5FU e hidroxiuréia) e c) RT exclusiva + hidroxiuréia. Neste estudo todas as pacientes sofreram linfadenectomia paraórtica antes do tratamento clínico. Os resultados foram significativamente melhores em sobrevida livre de progressão, nos casos tratados com cisplatina, com seguimento mediano de 35 meses. Comentários Nos 2 estudos os procedimentos cirúrgicos efetuados (histerectomia e linfadenectomia) não são rotina no Brasil e, provavelmente, no mundo. Tanto que a última edição do manual mais conhecido de oncologia diz, sobre tratamento de tumores avançados: "radiation therapy is the primary treatment for most patients with locoregionally advanced cervical carcinoma" (6). É uma pena que a RT exclusiva não tenha sido um dos braços em nenhum dos 2 estudos. Considerando as evidências dos trabalhos publicados, que mostram de uma forma irrefutável que a cisplatina melhora o controle local com a mesma radioterapia, um bom estudo a ser feito no Brasil, prospectivo e controlado, seria comparar um braço com RT exclusiva, tal como a fazemos de rotina (sem cirurgias adjuvantes), versus a mesma radiação com cisplatina concomitante. Lembrar que como cada ciclo desta quimioterapia custa ao redor de R$600,00, se não houver complicações (tabela AMB), e cerca de 25% das pacientes terão complicações graduadas como 3 e 4, tal estudo vai aumentar bem o custo do tratamento destas pacientes. Sabendo da realidade brasileira exposta acima, ética e legalmente cabem algumas questões: 1) é justo investir no uso da cisplatina sem antes re-equipar os sucateados serviços públicos de radioterapia que tratam tais pacientes? 2) não seria prioritário e de melhor relação custo/benefício investir em programas de prevenção na população de baixa renda? 3) considerando que a maior parte dos serviços de radioterapia do Brasil trabalha de forma independente dos outros serviços (de Oncologia Clínica, por exemplo), tal estrutura conseguiria assimilar uma proposta de tratamento que exige um bom e azeitado funcionamento multidisciplinar? São importantes questões, para esse que é o câncer mais comum da típica mulher brasileira, frente a tão súbita proposta de mudança de tratamento.
Referências Bibliográficas
1. KEYS HM, BUNDY BN, STEHMAN FB e col. Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 340:1154-61, 1999.
Prof. Dr. Sérgio Luiz Faria |
Revista Brasileira de Cancerologia - Volume 46 n°1 Jan/Fev/Mar 2000